國家衛生研究院電子報

國家衛生研究院電子報第 632期 2015-12-21

院務紀事
本院癌症研究所李健逢合聘主治醫師榮獲「科技部104年吳大猷先生紀念獎」
Dr. Chien-Feng Li receives Ta-You Wu Memorial Award from Ministry of Science and Technology

本院癌症研究所李健逢合聘主治醫師在醫學研究領域的傑出研究表現經科技部肯定，獲頒「104年吳大猷先生紀念獎」。該獎項係科技部為培育青年研究人員，獎助國家未來學術菁英長期投入學術研究，並紀念吳大猷先生對發展科學與技術研究之貢獻所設置；李醫師於競爭激烈的遴選中脫穎而出並獲此殊榮，本院與有榮焉。

以一名醫師研究員自許，李醫師的研究方向著重於解決現今缺乏有效治療藥物的惡性腫瘤型態，尤其著重於較少人願意投入的惡性肉瘤轉譯醫學研究。正因為該類腫瘤於全世界獲得的關注較常見的腫瘤明顯少了許多，至今該類患者仍無法獲得較有效的治療藥物。為快速發掘驅動腫瘤生長之重要生物標記，李醫師十年來與台灣惡性肉瘤權威—高雄長庚黃玄贏教授合作，利用array CGH以及methylation array合併public domain上的expression profiling資料庫進行生物資訊分析，企圖找出關鍵的腫瘤標記並進行驗證，也為該類腫瘤建立了臨床資料庫、細胞功能試驗，以及動物實驗模型，亦於NCBI GEO dataset上建立了全世界第一個專注於黏液纖維肉瘤（myxofibrosacoma）的array CGH資料庫（GSE35483）。藉此，李醫師的團隊確認了該肉瘤具有高比例染色體5p區段基因放大，其中一個與泛素化作用（ubiquitination）相關的蛋白質Skp2即藉此區段基因放大，驅動在黏液纖維肉瘤過度表現，造成細胞不正常增生以及細胞侵犯性增加；並首次發現蛋白酶體（proteosome）抑制劑bortezomib在黏液纖維肉瘤中可抑制SKP2 mRNA表現，也確認該藥物在黏液纖維肉瘤臨床前試驗的功效。在針對染色體5p進行分析時，李醫師的團隊也發現SKP2附近一個與脂肪代謝（beta-oxidation）相關的基因AMACR，亦具有顯著基因增幅及過度表現，首次發現了癌症細胞可藉由基因放大驅使特定致癌基因表現，藉此活化其代謝轉型（metabolic transformation）。此研究已刊登於重要腫瘤期刊Clinical Cancer Research，並獲編輯肯定，撰文刊登於該期刊之期刊焦點（Highlights），揭示此新穎的概念。

此外，李醫師團隊也首次確認了化合物Ebselen oxide不僅能抑制AMACR活性，亦具有促進AMACR蛋白質降解之新穎功能，亦於實驗動物中展現該化合物抑制腫瘤的效果。接續該研究成果，李醫師進一步著眼於發生學背景與黏液纖維肉瘤完全不同之胃腸道基質瘤，嘗試在此種與黏液纖維肉瘤不同基因/發生背景之肉瘤型態上，獨立驗證AMACR表現之臨床及生物學顯著性。在此研究中，李醫師團隊建立了40個樣本的array CGH資料庫，並利用350個確診病例，包含了213個經分子診斷確認KIT或是PDGFRA基因突變型態的案例，進行驗證；結合螢光原位雜交/免疫染色等技術，確認了AMACR的基因放大以及過度表現，並進一步於細胞株中驗證該基因表現的生物學意義。本研究的顯著性獲得日本內科腫瘤學會（JSMO）的肯定，於2014年年初頒予Young Investigator Research Award殊榮。

除了基因增幅導致的代謝相關基因過度表現外，李醫師也嘗試探索藉由基因缺失（deletion）或是表觀基因體（epigenetics）靜默，造成基因不表現於腫瘤代謝轉型的影響。在本院龔行健院長以及癌研所陳立宗所長的指導下，李醫師結合expression profiling、array CGH，以及甲基化分析，確認尿素循環中重要基因ASS1於相當比例的黏液纖維肉瘤中有缺失，ASS1基因之蛋白質argininosuccinate synthetase為細胞合成精氨酸（arginine）之重要酵素，研究團隊的發現也因此揭示了該類腫瘤有相當高的比例無法自行合成arginine，因此「精氨酸剝奪療法」（酵素藥物：ADI-PEG20）可能在該類腫瘤相當具有可行性。此研究不但為全球首次正式發表「精氨酸剝奪療法」在肉瘤治療的臨床前試驗，也是第一次於細胞及動物實驗中證實ASS1為一個腫瘤抑制基因，可藉由抑制MMP9表現，抑制腫瘤血管新生。此研究於發表兩年內即為Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、Blood、Cancer Research、Journal of Pathology、Science Signaling及Oncotarget等權威雜誌引用。

接著，李醫師透過與英國Barts Cancer Institute的Dr. Peter Szlosarek合作探討「精氨酸剝奪療法」於膀胱癌治療的可能性，發現「精氨酸剝奪療法」可抑制TYMS和DHFR基因表現而抑制核酸生成，也因此能與一種抑制腫瘤核酸生成之化學治療藥物，Alimta^TM合併使用以增加治療效果。此研究也進一步發現了「精氨酸剝奪療法」可同時抑制TK1蛋白表現，藉此抑制了thymidine的攝取而更強化了上述Alimta^TM的治療效果，也因為其對thymidine攝取的抑制，臨床上便可利用thymidine衍生出的正子照影顯影劑[18F]fluorothymidine，即時監測治療反應。該研究也首次揭示了「精氨酸剝奪療法」與現今標準化學治療合併使用以增加治療效果的可能性，此外對於膀胱癌患者也提供一項低毒性的新穎治療方式。

延續前階段研究成果，李醫師未來將繼續探索癌症代謝轉型之病理意義，以及其臨床治療意涵，著眼於臨床需求及藥物可獲得之現況；研究將著重於對化學和放射線治療具抗性之腫瘤型態，特別是於肉瘤（sarcoma）等罕見癌症（orphan cancers）之胺基酸代謝路徑缺失以及執行胺基酸剝奪療法之顯著性，希望能努力持續深化此特色研究。
《文：癌症研究所、癌症研究所李健逢合聘主治醫師；圖：李健逢醫師》